Durante la Prehistoria la mayor parte del término de Santa Cruz estaba ocupado por un gran monte de encinas y quejigos (tierras de arriba) del que aún quedan restos en pie y cuya extensión original ha quedado reflejada en la toponimia con nombres como Mueda (Moheda, del árabe: bosque espeso, bosque oscuro) y Monte Viejo. Por entonces los grupos humanos preferían las cárcavas y arroyos de la Fosa del Tajo (tierras de abajo). Un lugar de especial predilección fue el arroyo de la Cañada Blanca, conocido como arroyo del Cambrón en su cauce medio y bajo. En torno a la su cabecera se desarrollaron poblados Calcolíticos (Edad del Cobre) y de la Edad del Bronce (2.500-800 a.C.), por los cerros de La Avispa y el Gramón. Conocemos después en la Fuente de la Calzada un poblado de la Edad del Hierro y sobre él una villa romana donde se han hallado restos de varias colmenas. El poblamiento visigodo y árabe se desplazó un poco hacia Los Villarejos, hasta que los cristianos establecieron el pueblo de Santa Cruz en su actual emplazamiento y la zona quedo abandonada. Pero entre la tierra se conservan los restos de casi 4.000 años de asentamientos humanos.
Aguas abajo, en el mismo arroyo, encontramos el Puente del Cambrón, construido sobre el arroyo y por el que pasa la Cañada Real Soriana. Se utilizó como contadero de ovejas cuando los ganados trashumantes cruzaban estas tierras. Junto al puente está el Cerro Moro donde se levantó un pequeño poblado de los tiempos en que los romanos estaban conquistando Hispania (siglo II a.C.). Y un poco más abajo nos encontramos el impresionante lugar de la Peña de la Muela o Villarte, recinto fortificado de la Segunda Edad del Hierro (siglos IV-II a.C.). En la propia Peña de la Muela existió una pequeña atalaya de la Edad del Bronce y al otro lado del arroyo, en torno al Pilón de las Castellanas, se extendía un asentamiento Calcolítico, de la Edad del Bronce y del Hierro (2.500-350 a.C.) muy extenso.
En la desembocadura del arroyo en la vega encontramos una pequeña atalaya de la Edad del Bronce en un cerro sobre el Arroyo de las Salinas, y a su derecha, frente a Buenamesón, otra atalaya, esta vez fortificada con foso y muralla. Sobre los cerros de los escarpes que dominan la vega del Tajo, crecieron numerosos asentamientos Calcolíticos y de la Edad del Bronce, sin duda porque la vega del río tenía un enorme atractivo para muchas especies de animales y la caza constituía aún una parte importante de la subsistencia para los grupos humanos.
A la izquierda aún se pueden ver los restos del castillo de Alboer, en el paraje de Valdepedro, dominando el frente de escarpe sobre la vega. Este pequeño castillo fue construido en el siglo IX por los musulmanes como parte de una línea defensiva frente a los cristianos, de la que formaban parte otros castillos mayores como el de Oreja y el de Alharilla, utilizando el río Tajo a modo de "foso" de los castillos. El castillo de Alboer fue la primera tierra conquista por lo cristianos y se otorgó a Santa Cruz por Privilegio real a mediados del siglo XIII. Un capricho a la hora de colocar los hitos entre las provincias de Madrid y Toledo a fines del siglo XIX, dejó al castillo dentro del término de Villamanrique de Tajo. Un poco más a su izquierda quedan algunos restos de la ermita de Villaverde, que era la iglesia de una aldea medieval también perteneciente s Santa Cruz. En las tierras de la vega de La Barca y la presa de Villaverde, crecieron sendas villas romanas aprovechando los terrenos más fértiles.
Una calzada romana que unía las ciudades de Toledo y Segóbriga cruzaba nuestro término de Este a Oeste. Su trazado coincide con el llamado Camino de Ocaña y Camino de Tarancón. Sobre una fuente creció un pequeño asentamiento romano al lado de esta calzada, y después existió una aldea musulmana y después cristiana, conocida con el nombre de Villar de Saúco. De ella queda una iglesia convertida desde hace siglos en ermita a donde los santacruceros acuden cada segundo domingo de Mayo con el hornazo en las alforjas (bueno, eso era antes). Esta calzada corría por las tierras próximas a los llanos de la mesa porque es en ellas donde afloran las fuentes y manantiales. Ya hemos visto la importancia del agua en la zona de la Fuente de la Calzada (por donde pasaba la calzada romana) y el Gramón, lugares con buenos manantiales ocupados por el hombre desde hace milenios.
No lejos de esta calzada, junto al Cerro de las Letras, se levantó otro asentamiento de la Edad del Bronce, que pervivió durante varios siglos. El propio nombre del cerro nos informa de la posible existencia de grabados o pinturas en las piedras. Además de los cerámicos, se halló en el lugar una pequeña piedra plana y pulida con agujeros que era un brazal de arquero, o refuerzo que se ponían en la parte interior de la muñeca al disparar las flechas.
Aunque se conocen algunos pequeños asentamientos de la Edad del Bronce en torno a los arroyos de Testillos y del Robledo, no será hasta la Edad del Hierro (desde el siglo VIII al II a.C.) cuando grupos humanos se asienten en las tierras al sur del pueblo. Es conocido el lugar de Las Esperillas porque allí se realizaron unas excavaciones en la década de 1980. Se encontró una necrópolis (cementerio) de incineración con enterramientos de los siglos VII al III a.C. la costumbre entonces era la de quemar los cadáveres en una pira de leña y guardar una parte de los huesos quemados dentro de vasijas de cerámica o urnas, junto con algún adorno, arma o herramienta de especial significación para el difunto. También se hallaron restos de un poblado romano que se levanto sobre el antiguo de la Edad del Hierro. Lamentablemente estos descubrimientos no han visto la luz en su totalidad, ni parece que exista mucho respeto por el lugar, en donde cada año se labra más terreno inculto destruyendo los restos arqueológicos.
Aún hubo otro poblado de la Edad del Hierro en nuestro término, justo en la esquina sur, junto al arroyo de Testillos. También allí creció después una aldea romana y algo de población debió quedar pues tras la reconquista se da a poblar a 6 pobladores cristianos. Curiosamente por allí pasa también la misma Cañada Real Soriana Oriental. El tráfico de ganados debió ser muy fluido porque en ese lugar a finales del XVI o principios del XVII se edificó una venta conocida por el nombre de su dueño: Juan Cano.
Sobre los 3 poblados de la Edad del Hierro: Fuente de la Calzada, Esperillas y Venta de Juan Cano, se levantaron aldeas romanas, no así en Villarte, porque este era un lugar amurallado. En la Edad del Hierro se construyen ya poblados con casas a base de zócalos de piedra y paredes de adobe. La vida en estos poblados se prolonga durante siglos y la tecnología del hierro permite el desarrollo de herramientas para labrar mejor los campos, herramientas que en muchos casos son parecidas a las que utilizaron nuestros abuelos, pero también armas. Estas nuevas armas junto con la doma del caballo que llega a estas tierras hacia el siglo IX-VIII a.C., favorecen el desarrollo de la guerra, forjando una sociedad aristocrática dominada por los guerreros a caballo. Por esa razón los poblados se amurallan.
Pero todo cambiará con la llegada de los cartagineses. En el año 220 a.C. el general Aníbal con un gran ejército atraviesa las tierras de los carpetanos (estas tierras) y se dirige a saquear Salamanca. A su vuelta, los carpetanos se enfrentan a él y... pierden. En los años siguientes muchos poblados amurallados serán destruidos y nunca más ocupados. Estamos en la Segunda Guerra Púnica que enfrentó a cartagineses y romanos y uno de cuyos escenarios más importantes fue la Península Ibérica. Tras la victoria de los romanos éstos conquistaron Hispania, y volvieron a levantar ciudades y pueblos donde los hubo antes: Fuente de la Calzada, Esperillas y Venta de Juan Cano, además cambiaron por completo las formas de vida. Los pueblos estaban unidos por caminos empedrados, el agua se traía con acueductos, las casas se construían con nuevos materiales como cemento y hormigón y los tejados se hacían con tejas. Había además fuentes desagües en muchas casas.
Tras la desaparición de la civilización romana, los visigodos (bárbaros del norte) ocuparían estas tierras. Sabemos que existió un pueblo en Los Villarejos de donde proviene la piedra del pretil de la iglesia de Santiago, y junto a las Esperillas, en el Pasillo Móstoles, debió existir un monasterio pues quedan restos como partes de molinos de aceite. Después los árabes conquistarían casi toda España. En el centro se asentaron tribus bereberes del Norte de África. En Santa Cruz quedan restos árabes en Los Villarejos y Villar del Saúco (Virgen de la Paz), además del castillo de Alboer, que pertenecían a la provincia o Kora de Santavariyya (Santaver=Ercávica, Cañaveruelas, Cuenca).
Santa Cruz de la Zarza es un pueblo de repoblación fundado por la Orden de Santiago entre 1174 y 1193. En 1171 la Orden recibe el término del Castillo de Oreja y un año después el de Alharilla, entre los que se encuentra Santa Cruz. Desde 1174 la Orden establece su sede en Uclés, cabeza del Priorato de su nombre. Con estos términos, ganados en pleito al Obispado de Toledo, dice el cronista López Agurleta que: se dio más seguro Don Pedro (Primer maestre de Santiago) a poblar las seis leguas de Vega del Tajo, desde la junta con Xarama, hasta Alboher.
En 1210 las iglesias de Santa Cruz pertenecen al obispado de Cuenca, con el que pleiteará durante años la Orden de Santiago. En 1253 siendo maestre de la Orden D. Pelayo Pérez, recibe Fuero Santa Cruz de la Zarza. En este documento se expresan los términos del municipio, que abarcan los anteriores lugares de Alboer, Testillos, Villar del Sauco, Villarejo Seco y Villaverde. También se concede a la Villa un día de mercado franco a la semana.
La Villa estuvo fortificada y llegó a contar con casi una veintena de hidalgos de cuyas casas solariegas, con blasón heráldico, se conservan buenos ejemplos en la calle Mayor, calle Chacón y calle Juan Cano. Desde sus inicios contó con un gran arrabal poblado por moriscos y judíos que se agrupaban en la colación de la parroquia de San Miguel, mientras que los nobles y villanos o habitantes del recinto amurallado, lo hacían en la iglesia de Santiago.
El pueblo se levantó junto al cerro de la Iglesia de Santiago, aprovechando las aguas de los manantiales de Los Caños, que fueron acondicionados con el sistema de minas de agua o qanats en época Moderna. Contó con una Casa de la Encomienda junto a la iglesia de Santiago, unas casas de la Tercia y posteriormente una de Pósito, los cuales se conservan en relativamente buen estado.
Peor conservado está el convento y la iglesia de los Trinitarios descalzos, que fue construido con fondos provenientes de Perú a finales del siglo XVIII.
El antiguo camino romano seguía en uso en la Edad Media y Edad Moderna, llamado ahora camino de Toledo a Cuenca, uniendo Santa Cruz con las poblaciones vecinas en la dirección de ambas capitales. Hubo una venta en nuestro término, al Oeste, de la que ha quedado en la memoria el topónimo de "Venta Vieja", que aparece en los repertorios de caminos de la época como "Venta del Barranco", refiriéndose al barranco del arroyo de Viloria.
Santa Cruz se mantuvo fiel al rey Carlos I en la Guerra de las Comunidades, sufriendo numerosos daños por ello, así como en la Guerra de la Independencia , cuando acamparon las tropas francesas en el pueblo tras la derrota sufrida por los españoles en la batalla de Ocaña.
